■多維列印醫學研究暨轉譯中心 / 陳怡文 副主任
前言
神經系統是控制和調節身體功能的基本網絡，包括自主調節、感覺和運動。因此，受到嚴重的神經功能障礙患有神經損傷的患者生活質量可能會顯著下降。因此周圍神經損傷嚴重影響患者生活質量，將會造成重大社會經濟損失。經統計資料顯示約有2.8％的患者在治療後仍會受到周邊神經損傷的影響，導致組織永久功能障礙、神經性疼痛和降低生活品質，甚至有部分病患會導致終身殘疾。
隨著醫療科技的進步，周邊神經損傷的治療成功率也有著明顯提升，但距離恢復、重建完整功能的地步相差甚遠。由此可知，利用再生醫學的方式讓周邊神經損傷再生是一個具有困難和挑戰性的課題。周邊神經缺損的修復及功能重建一直是大家所關心的，損傷修復過程複雜；神經再生速度緩慢，自己神經移植來源有限、異體神經移植存在排斥反應等都會影響神經功能的恢復。利用組織工程技術作為神經移植替代物，已經成為神經缺損修復領域的重要研究課題。
神經再生修復用導管成為近年重要研究課題
在臨床使用上，自體神經移植物的來源卻是有限的，移植的過程中所進行的手術有機會造成組織損傷或功能喪失。因此在這樣的情況下，針對神經再生修復用導管便有許多相關的研究及開發投入。近年來也越來越多研究著重於神經導管的結構設計對於神經再生的影響，如：(1) 在神經導管的管腔內部設計縱向取向的凹槽，用來提高神經細胞的貼附、增生、移動，甚至能夠促進軸突的生長。(2) 單通道或多通道具孔洞神經導管，將具有促進神經再生能力的水膠管道內腔，模擬體內神經內膜結構。(3) 模擬神經天然的多通道神經導管。與單通道神經導管相比，多通道神經導管減少軸突再生時的分散，並為功能化和細胞粘附和遷移提供較大的表面積以提供再生。
為了因應此問題，本團隊自行開發可列印光固化、生物相容性水性聚氨酯材料，經由3D 列印技術開發出多種設計的神經導管，除可以更貼近天然神經的型態、物理性質。此外也結合了細胞治療的概念，使用三維細胞球來提昇神經再生的效果。
圖1：高精度光固化且生物相容性神經導管製造
高精度列印之神經導管設計
針對開發具有生物相容性的三維列印光固化樹脂及含細胞之三維體的製造與堆疊方法之相關研究。一般三維列印用的光固化樹脂在製程中需添加有機溶劑，因此造成了生物毒性、環境污染或刺鼻氣味。而光固化樹脂中的光固化型水性聚氨酯，雖不需要使用有機溶劑，但因含水量過多，需額外使用紅外線(IR) 或烘箱烘烤去水，才能完全固化成型，增加製造成本及環境負擔，不能直接應用在三維列印。
為了解決目前應用於三維列印之光固化樹脂，於製程中需添加有機溶劑而產生的生物毒性、環境污染或刺鼻氣味；或是光固化型水性聚氨酯固化時需額外去水的繁瑣步驟，而無法適用於三維列印等種種缺點，本技術發展出一種具有生物相容性的三維列印光固化樹脂（圖1）。藉由材料配方的調整，可以調控三維列印時的光固化速度、列印成品的機械強度，且進一步添加的光固化助劑，除可輔助光固化的效果外，還可增加三維列印的解析度，使得本研究適用於製造尺寸細小、結構複雜或需要高精密度的相關神經導管（圖2），此技術開發之材料具有優異生物相容性及可三維列印的特性，非常適合應用於生醫產業或組織工程產業，例如生物支架、填充物等的製造。
動物實驗驗證確認醫材功效
因此結合光固化材料開發及高精度神經導管列印製備，本團隊以大白鼠進行八週神經再生評估試驗，並與臨床用矽膠導管進行功能驗證（圖3）。由組織切片形態學研究顯示在整個實驗期間再生神經的恢復階段的進展，表明受損的神經在本團隊自行開發之高精度神經導管組別中能夠充分再生，也顯示經過八週時間後神經再生的有髓鞘軸突數量的急劇增加。數字分析顯示，在神經再生的第8 週期間後與傳統臨床使用之矽膠導管相比軸突數量增加約3.4 倍，更顯示了本項技術具有較多的遷徙軸突橋接神經組織，並到達背根神經節，使神經元成功的連接，圖4 為大鼠動物實驗，利用本技術開發之高精度神經導管所再生之神經有髓鞘軸的修復。■
圖2：高精度可列印之神經導管，(a) 多孔徑之神經導管實體照片；(b) 製造具高精細凹槽之神經導管內徑；(c) 內徑近照 
圖3：傳統臨床用矽膠神經導管及本團隊自行開發之高精度神經導管兩組，分別進行坐骨神經移植八週後神經再生觀察圖
圖4：神經細胞於導管內部生長良好，並能夠表現神經分化蛋白，展現出髓鞘軸的修復
